Trong số tất cả các loài cá sấu, cá sấu nước mặn có khả năng xem con người như một con mồi mạnh mẽ nhất, và có một lịch sử lâu dài tấn công con người khi con người vô tình xâm phạm vào lãnh thổ của nó. Do sức mạnh, tính tình hung dữ máu lạnh, kích thước và tốc độ đáng sợ, cá sấu nước mặn được xem là một trong những loài cá sấu nguy hiểm nhất thế giới. Trái ngược với chính sách của Mỹ khuyến khích cùng tồn tại với cá sấu, khuyến cáo duy nhất để đối phó với cá sấu nước mặn là hoàn toàn tránh xa môi trường sống của chúng bất cứ khi nào có thể, vì chúng cực kỳ hung hăng nếu cảm thấy bị xâm phạm.

Ở Úc, đặc biệt là ở phía Bắc nước này, dân số cá sấu được cho là còn đông hơn người. Nhờ được bảo tồn nghiêm ngặt nên số lượng cá sấu tăng lên đáng kể, hễ nơi nào có nước như ao hồ, sông suối, nơi đấy có cá sấu. Thậm chí ngoài biển khơi cách bờ đến 300 km, vẫn có nhiều tàu bè nhìn thấy cá sấu nước mặn ở Úc lượn lờ ngoài biển. Những dữ liệu chính xác về các cuộc tấn công bị giới hạn ở những nơi bên ngoài nước Úc, nơi một hoặc hai vụ tấn công gây tử vong được báo cáo mỗi năm. Từ năm 1971 đến năm 2013, tổng số ca tử vong được báo cáo tại Úc do cá sấu nước mặn là 106. Mức độ tấn công thấp có thể là do những nỗ lực của các nhà nghiên cứu động vật hoang dã ở Úc đã đặt các dấu hiệu cảnh báo cá sấu tại nhiều kênh, sông, hồ và bãi biển nơi được cho là có mối nguy hiểm từ cá sấu, giúp người dân tránh xa khu vực đó. Ngoài ra, các cuộc tấn công gần đây và ít được công bố đã được báo cáo ở Borneo, Sumatra, Đông Ấn Độ (quần đảo Andaman), và Miến Điện. Tại Sarawak, Borneo, số vụ tấn công gây tử vong trung bình được báo cáo là 2,8 mỗi năm trong những năm từ 2000 đến 2003. Tại Bắc Úc, nỗ lực di dời những con cá sấu nước mặn có biểu hiện hung hăng đối với con người đã được thực hiện, nhưng điều này đã không hiệu quả vì cá sấu dường như có thể tự tìm được đường về lãnh thổ ban đầu của mình. Trong khu vực Darwin từ 2007-2009, 67-78% những con cá sấu trở về chỗ ở cũ được xác định là giống đực.

Nhiều cuộc tấn công ở các khu vực bên ngoài nước Úc được cho là không được báo cáo, với một nghiên cứu đặt ra tới 20 đến 30 vụ tấn công xảy ra hàng năm. Con số này có thể được bảo thủ trong ánh sáng của một số khu vực nơi con người và cá sấu nước mặn cùng tồn tại ở các vùng nông thôn kém phát triển, kinh tế thấp, nơi các cuộc tấn công có khả năng không được báo cáo. Tuy nhiên, những tuyên bố trong quá khứ rằng cá sấu nước mặn phải chịu trách nhiệm cho hàng ngàn người tử vong hàng năm là cường điệu và có thể làm sai lệch lợi ích cho các công ty da, các tổ chức săn bắn và các nguồn khác có thể hưởng lợi từ việc tối đa hóa nhận thức tiêu cực về cá sấu cho nguồn tài chính đạt được. Mặc dù cá sấu là một loài động vật không có lý do gì để không xem con người như con mồi, tuy nhiên nhiều con cá sấu nước mặn hoang dã thường rất cảnh giác với con người và sẽ chủ động rút lui, chúng chìm xuống nước và bơi xa ra, thậm chí ngay cả những con đực trưởng thành vốn rất hiếu chiến, nếu trước đây nó từng bị con người quấy rầy hoặc bị truy sát. Khả năng cá sấu tấn công con người vì con người đi vào lãnh thổ của nó cao hơn là do tập tính ăn thịt trong tự nhiên. Với cá sấu trên hai tuổi, chúng thường tấn công bất cứ thứ gì đi vào lãnh thổ của nó (bao gồm cả tàu thuyền). Con người thường có thể thoát khỏi những cuộc chạm trán như vậy, bao gồm khoảng một nửa tất cả các cuộc tấn công. Các cuộc tấn công không gây tử vong thường liên quan đến cá sấu dài 3 m (9 ft 10 in) hoặc ít hơn. Các cuộc tấn công gây tử vong, nhiều khả năng là có động cơ ăn thịt, thường liên quan đến cá sấu lớn hơn với kích thước ước tính trung bình là 4,3 m (14 ft 1 in). Trong hoàn cảnh bình thường, cá sấu sông Nile được cho là phải chịu trách nhiệm về số lượng các cuộc tấn công gây tử vong trên người hơn là cá sấu nước mặn, nhưng điều này có thể liên quan đến thực tế là nhiều người ở Châu Phi có xu hướng dựa vào các khu vực ven sông để kiếm sống, ít phổ biến ở hầu hết châu Á và chắc chắn ít hơn ở Úc. Ở quần đảo Andaman, số lượng các cuộc tấn công gây tử vong cho con người đã được báo cáo tăng lên, lý do suy ra do sự phá hủy môi trường sống và giảm con mồi tự nhiên của cá sấu.

Trong cuộc rút quân của Nhật Bản trong trận Ramree vào ngày 19 tháng 2 năm 1945, cá sấu nước mặn được cho là phải chịu trách nhiệm về cái chết của hơn 400 binh sĩ Nhật Bản. Những người lính Anh bao vây vùng đầm lầy mà quân Nhật đang rút lui suốt một đêm trong cánh rừng ngập mặn, nơi có hàng ngàn con cá sấu nước mặn đang ẩn náo. Nhiều người lính Nhật đã không sống sót qua một đêm này. Tuy nhiên lí do cá sấu tấn công bị nghi ngờ là không thuyết phục. Một vụ tấn công hàng loạt khác được báo cáo liên quan đến một hành trình ở miền đông Ấn Độ, một con thuyền gặp nạn buộc 28 người rơi xuống nước, họ được báo cáo là bị cá sấu nước mặn ăn thịt. Một cuộc cá sấu tấn công khét tiếng khác là vào năm 1985, liên quan đến nhà sinh thái học Val Plumwood, người may mắn sống sót sau vụ tấn công.